了解離子通道抑制的好處

Bon博士說(shuō)：“ TRPC通道的打開(kāi)和關(guān)閉受許多因素控制，包括飲食成分，例如脂質(zhì)，礦物質(zhì)和抗氧化劑以及環(huán)境毒素。TRPC通道的過(guò)度活躍與多種疾病有關(guān)。因此，可以阻止TRPC通道打開(kāi)的小分子越來(lái)越被認(rèn)為是潛在的治療劑。

“的確，幾家制藥公司現(xiàn)在擁有藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃，其重點(diǎn)是尋找包括TRPC5在內(nèi)的TRPC通道的新抑制劑。

“ Pico145由一家美國(guó)制藥公司開(kāi)發(fā)，屬于針對(duì)TRPC5和相關(guān)TRPC通道的-有力和選擇性的一類分子（稱為黃嘌呤）。

“在利茲，我們做了很多工作來(lái)了解黃嘌呤如何調(diào)節(jié)TRPC通道的活性。我們的結(jié)構(gòu)代表了一種突破，可以為開(kāi)發(fā)靶向TRPC通道的候選藥物提供新的，合理的方法。

“除了與藥物發(fā)現(xiàn)有關(guān)外，我們的研究還提供了有關(guān)諸如脂質(zhì)和鋅離子等生理和飲食因素如何調(diào)節(jié)TRPC通道的新見(jiàn)解。因此，我們的工作開(kāi)辟了一些新的研究領(lǐng)域。”

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了類藥物的小分子如何調(diào)節(jié)與治療相關(guān)的離子通道的活性，他們的發(fā)現(xiàn)可以改變正在進(jìn)行的藥物開(kāi)發(fā)工作。細(xì)胞與其周圍環(huán)境進(jìn)行通訊的主要機(jī)制是金屬離子通過(guò)其細(xì)胞膜內(nèi)通道的運(yùn)動(dòng)。

利茲大學(xué)研究人員的這項(xiàng)新研究今天在《通信生物學(xué)》上發(fā)表，它提供了對(duì)TRPC5離子通道調(diào)節(jié)的詳細(xì)見(jiàn)解，TRPC5離子通道可以使鈣，鈉和鉀等帶正電的離子流入和流出細(xì)胞。

TRPC5通道被認(rèn)為是治療一系列疾病（包括焦慮癥，腎臟疾病和心血管疾病）的潛在治療靶標(biāo)。

由醫(yī)學(xué)院化學(xué)生物學(xué)副教授Robin Bon博士和生物醫(yī)學(xué)學(xué)院膜生物學(xué)副教授Stephen Muench博士領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)研究揭示了一種名為Pico145的藥物樣小分子如何綁定到TRPC5通道，從而防止通道打開(kāi)。

該研究的第-一作者戴維·賴特博士說(shuō)：“利用在阿斯特伯里生物結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的冷凍電子顯微鏡，我們確定了在有無(wú)Pico145的情況下TRPC5通道的高分辨率結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)表明，*，Pico145如何置換與四個(gè)TRPC5蛋白質(zhì)結(jié)合的脂質(zhì)。進(jìn)一步的研究揭示了在TRPC5的Pico145結(jié)合位點(diǎn)中單個(gè)氨基酸殘基的重要性。”

許多疾病與離子通道功能的缺陷有關(guān)，因此控制特定離子通道的打開(kāi)和關(guān)閉是一種非常成功的治療策略。

但是，在了解如何設(shè)計(jì)類似藥物的小分子來(lái)控制離子通道活性方面的空白常常阻礙了藥物開(kāi)發(fā)的努力。

Muench博士說(shuō)：“令我驚訝的是，您認(rèn)為您了解小分子如何影響蛋白質(zhì)的活性，然后發(fā)現(xiàn)了意外的東西。

“脂質(zhì)的置換開(kāi)辟了一些有趣的新研究方向，以研究這一重要的蛋白質(zhì)家族如何在基本水平上起作用以及我們將來(lái)如何開(kāi)發(fā)新療法。”